IL-6/IL-6R 與 類風濕的關聯性

RA 是一種常見的自身免疫性炎癥性疾病之一， 以滑膜持續(xù)炎癥，骨骼破壞及軟骨降解為特征。其病 因未明，遺傳因素，環(huán)境因素，炎 癥因素等均與 RA 發(fā)病有關。IL-6/IL-6R 在其中發(fā)揮重要作用[20]。RA 患者 IL-6 及 IL-6R 濃度升高，并且 IL-6/IL-6R 水 平與疾病活性及疾病活性相關的替代物 （類風濕因 子，血沉，C 反應蛋白）相關 ，與臨床表現同 樣 相關（如 X 線改變，受累關節(jié)數量，晨僵的持續(xù)時間）[21]。因此，IL-6 可解釋 RA 的許多臨床癥狀。改變病情的 風濕藥的臨床療效與 IL-6 血清水平下降有關[21]。

3.1 IL-6/IL-6R 與 RA 全身癥狀  RA 患者的全身 癥狀包括急性相蛋白升高并出現貧血、疲勞、低熱、情緒低落等癥狀。其均與 IL-6 相關，并且癥狀的周期性也與 IL-6 的周期性相關。人體受到強烈刺激的肝細胞可產生 C 反應蛋白（CRP），纖維蛋白原，觸珠蛋白，抗糜蛋白酶及血清 淀粉 A（SSA）等，同時可抑制白蛋白及鐵傳遞蛋白的 產生，減少膽固醇的釋放[8]。其中 SSA 與繼發(fā)性淀粉變性有關，而這一現象在 RA 中經常可見[21]。IL-6 可誘導肝細胞產生海帕西啶，海帕西啶可抑制腸吸收 鐵及網狀內皮組織釋放鐵，導致造血原料缺乏，影響紅細胞的進而出現貧血；骨重塑需要破骨細胞和成骨細胞保持穩(wěn)態(tài)平衡，這一過程的失調會導致 骨質流失，高表達 IL-6 的轉基因小鼠顯示成骨細胞數量減少和破骨細胞數量增加，從而出現全身性骨質疏松癥；IL-6 亦可作用于下丘腦—垂體—腎上腺 軸，使 ACTH、皮質醇產生增加，高水平的 IL-6 亦可抑制 TSH 的分泌，引起疲勞，嗜睡；對糖代謝，脂代謝均有影響[12]。

3.2 在 RA 局部關節(jié)癥狀發(fā)展過程中的作用  RA 患 者滑液中，IL-6 及 sIL-6R 水平與慢性滑 膜炎的局 部關節(jié)癥狀及關節(jié)破壞的嚴重程度顯著相關。IL-6 在 有  sIL -6R 存在時可提高血管內 皮 生長因子

（VEGF）的水平。VEGF 可促進內皮細胞的遷移和增 殖，誘導血管通透性的改變并可介導炎癥，這與 RA 的發(fā)病特別是血管翳的形成密切相關。關節(jié)骨破壞 是 RA 的特征之一，炎癥細胞因子激活破骨細胞是 局部骨破壞的重要原因之一。在 RA 病人軟骨滑液 中 經 ?？蓹z測出酸性磷酸酶陽性 的 破骨細胞 。 RANK 配體（RANKL）是破骨細胞形成的基本因素之 一，在破骨細胞產生及激活的各個階段均發(fā)揮作用。 RANKL 可刺激骨髓前體細胞分化為破骨細胞，亦可 影響破骨細胞的遷移，融合，激活及生存。研究表明 RANKL 主要表達于 RA 患者滑膜骨破壞的部位。MHashizume 等[22]研究發(fā)現，RANKL 表達由 IL-6、sIL-6R 或 IL-1β 所誘導，另外 TNFα 和 IL-17 亦只有在sIL-6R 存在時才能誘導 RANKL 的表達。RA 患者 SF 中過量的細胞因子如 IL-1、IL-6、IL-17、TNFα  通 過誘導骨髓基質或是成骨細胞中  RANKL 的表達刺激破骨細胞的產生 。